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天下生命科学前沿动态周报（三十六）
（12.13-12.19/2010）
凯发k8国际集团:陶国新
本周动态包括以下内容：人体多醒目细胞体外定向分解形成肠组织；；CRTC3基因可放慢脂肪消耗速率；；发明能显著减缓生物钟的化合物；；降低基质与细胞的机械力可使干细胞坚持在多能状态；；p53失活使癌细胞获得干细胞特征；；果蝇生殖干细胞分解新机制。。。。。。
1. 人体多醒目细胞体外定向分解形成肠组织
【摘要】
据美国物理学家组织网12月13日报道，，，，，美国科学家首次在实验室中将人体多醒目细胞酿成了功效性的人体肠道组织。。。。。。辛辛那提儿童医院医学中心的科学家在12日出书的《自然》杂志在线版上体现，，，，，最新突破为人体肠道的发育、功效和有关疾病的研究翻开了一扇大门，，，，，并有望研制出用于移植的肠道组织。。。。。。该研究主要认真人、辛辛那提儿童医院发育生物学分部高级研究员詹姆斯·威尔斯体现，，，，，这是科学家首次证实，，，，，皮氏作育皿（用作细菌作育的有盖玻璃碟）中人体多功效干细胞能转变为具有三维架构、细胞组成因素同人体肠组织很是类似的人体组织。。。。。。将干细胞酿成肠道组织最终会让罹患坏死性小肠结肠炎、炎性肠病、短肠综合征的病人大大受益。。。。。。
威尔斯团队在研究中使用了两类多功效干细胞：来自于几个月大的人体胚胎干细胞（hESCs）和基于人体皮肤细胞的诱导多功效干细胞（iPSCs）。。。。。。hESCs能变为人体内200多种细胞类型中的任何一种，，，，，因此也被称为多功效干细胞。。。。。。iPSCs可以使用病人的细胞来获得，，，，，因拥有该病人的遗传因素而不会爆发倾轧反应。。。。。。威尔斯诠释到，，，，，由于iPSCs手艺很是新颖，，，，，其是否具有hESCs所拥有的所有潜能照旧未解之谜，，，，，因此，，，，，研究职员在本次实验中使用了这两种干细胞，，，，，以进一步测试和较量这两种干细胞转化为其他细胞的能力。。。。。。为了将多功效干细胞酿成肠道组织，，，，，科学家使用化学物质和生长因子卵白举行了一系列细胞操作，，，，，在实验室中模拟出了胚胎肠的发育历程。。。。。？ ？？ ？？蒲Ъ沂紫冉喙πЦ上赴鸪擅ㄐ湍谂卟愕呐咛ハ赴，，，，接着将胚胎细胞酿成了名为“后肠定向祖细胞”的胚胎肠细胞。。。。。。随后，，，，，他们将胚胎肠细胞提交给增进肠发育的“亲肠”细胞作育装置。。。。。。28天后，，，，，科学家获得了类似于胎儿肠的成型三维组织，，，，，这种组织包括肠道所有的主要细胞，，，，，包括肠上皮细胞、帕内特细胞和肠内渗透细胞。。。。。。这个组织会一连成熟，，，，，获得正凡人体肠组织拥有的吸收和渗透功效，，，，，并会形成肠特异性干细胞。。。。。。
威尔斯体现，，，，，这个历程可以作为人体肠发育的研究工具，，，，，也可资助科学家相识人体肠道在生病后的转变。。。。。。由于大部分口服药都通过肠道吸收施展作用，，，，，该突破还将有助于科学家设计出更好的、更容易吸收的口服药物。。。。。。研究职员接下来将举行动物实验，，，，，验证该肠组织是否可以有用地用于移植手术中，，，，，并最终用来治疗罹患肠道疾病的病人。。。。。。
【点评】
通过模拟胚胎肠发育体外作育干细胞发育形成有一定功效的肠组织，，，，，是干细胞生物学向具有现实应用价值的偏向迈出的主要一步，，，，，只管依然受限于胚胎干细胞和诱导多醒目细胞的泉源和质量。。。。。。
【原文摘录】Nature doi:10.1038/nature09691
Directed differentiation of human pluripotent stem cells into intestinal tissue in vitro
Jason R. Spence, Christopher N. Mayhew, Scott A. Rankin, et al.
Studies in embryonic development have guided successful efforts to direct the differentiation of human embryonic and induced pluripotent stem cells (PSCs) into specific organ cell types in vitro1, 2. For example, human PSCs have been differentiated into monolayer cultures of liver hepatocytes and pancreatic endocrine cells3, 4, 5, 6 that have therapeutic efficacy in animal models of liver disease7, 8 and diabetes9, respectively. However, the generation of complex three-dimensional organ tissues in vitro remains a major challenge for translational studies. Here we establish a robust and efficient process to direct the differentiation of human PSCs into intestinal tissue in vitro using a temporal series of growth factor manipulations to mimic embryonic intestinal development10. This involved activin-induced definitive endoderm formation11, FGF/Wnt-induced posterior endoderm pattering, hindgut specification and morphogenesis12, 13, 14, and a pro-intestinal culture system15, 16 to promote intestinal growth, morphogenesis and cytodifferentiation. The resulting three-dimensional intestinal ‘organoids’ consisted of a polarized, columnar epithelium that was patterned into villus-like structures and crypt-like proliferative zones that expressed intestinal stem cell markers17. The epithelium contained functional enterocytes, as well as goblet, Paneth and enteroendocrine cells. Using this culture system as a model to study human intestinal development, we identified that the combined activity of WNT3A and FGF4 is required for hindgut specification whereas FGF4 alone is sufficient to promote hindgut morphogenesis. Our data indicate that human intestinal stem cells form de novo during development. We also determined that NEUROG3, a pro-endocrine transcription factor that is mutated in enteric anendocrinosis18, is both necessary and sufficient for human enteroendocrine cell development in vitro. PSC-derived human intestinal tissue should allow for unprecedented studies of human intestinal development and disease.
2. CRTC3基因可放慢脂肪消耗速率
【摘要】 泉源：新华网 宣布时间：2010-12-17 11:18:28
为什么一些人勉力控制饮食依然肥胖？ ？？ ？？为什么一些人吃得不少照样苗条？ ？？ ？？谜底可能在基因中。。。。。。美国一个研究小组发明，，，，，一种名为CRTC3的基因可以放慢脂肪消耗速率。。。。。。人体若缺乏这种基因，，，，，则脂肪消耗快，，，，，禁止易发胖。。。。。。索尔克生物研究所生物学家马克·蒙特米尼向导的研究小组发明，，，，，通俗老鼠和损失CRTC3基因的老鼠正常进食时，，，，，两者体重未爆发显着转变。。。。。。但喂它们吃高热量饮食后，，，，，只有正常老鼠发胖。。。。。。另外，，，，，损失CRTC3基因的老鼠棕色脂肪细胞数目是通俗老鼠的两倍。。。。。。棕色脂肪细胞燃烧白色脂肪细胞中的脂肪，，，，，爆发热量，，，，，维持动物体温。。。。。。一些研究显示，，，，，身段偏瘦者棕色脂肪细胞含量高于偏胖者。。。。。。蒙特米尼告诉逐日科学网站：“CRTC3可能是控制棕色脂肪细胞数目的开关，，，，，若是能爆发更多棕色脂肪细胞，，，，，就可能控制肥胖。。。。。。”研究职员较量两组墨西哥裔美国人的体重后发明，，，，，CRTC3基因活跃的一组偏胖。。。。。。
蒙特米尼剖析，，，，，人类在进化历程中，，，，，生长出应对饥饿的机制，，，，，即经由CRTC3这类基因的表达，，，，，放慢燃烧脂肪的速率。。。。。。这种机制对人类祖先意义重大，，，，，由于他们往往吃饱一顿要等好长一段时间才华猎取到下顿食物，，，，，需要在身体内存贮热量。。。。。。那些体内“省吃基因”活跃的人具有生涯优势，，，，，可以长时间不吃工具存活。。。。。。对现代人而言，，，，，这种机制可能是一种累赘，，，，，可能导致脂肪在体内群集，，，，，威胁康健。。。。。？ ？？ ？？蒲Ъ疑鲜兰60年月就想到人体内可能保存“省吃基因”，，，，，其时对基因的熟悉远不如现在。。。。。。
蒙特米尼向导的研究小组希望他们的发明给治疗肥胖症、镌汰人们患糖尿病等疾病危害开拓一条新路。。。。。；；谡庀钛芯浚，，，，制药企业可以开发药物抑制CRTC3基因的作用。。。。。。医生可以从一小我私家体内CRTC3基因活跃水平掌握这小我私家患肥胖症危害是否偏高，，，，，从而接纳应对步伐。。。。。。并非所有体内CRTC3基因活跃的人都趋向发胖，，，，，例如，，，，，研究职员未发明这种基因与美国白人体重之间保存关联。。。。。。研究职员以为，，，，，生涯情形和生涯方法同样会影响体重。。。。。。蒙特米尼说：“治疗糖尿病或肥胖症的要领应该因人而异。。。。。。”逐日科学网站的数据显示，，，，，7200万美国成年人受肥胖症困扰。。。。。。
【点评】
基因对肥胖的影响一定保存，，，，，但不是所有，，，，，并且因人而异，，，，，后天的情形影响也不可小觑。。。。。。
【原文摘录】Nature 468: 933–939，，，，， doi:10.1038/nature09564
CRTC3 links catecholamine signalling to energy balance
Youngsup Song, Judith Altarejos, Mark O. Goodarzi, et al.
The adipose-derived hormone leptin maintains energy balance in part through central nervous system-mediated increases in sympathetic outflow that enhance fat burning. Triggering of β-adrenergic receptors in adipocytes stimulates energy expenditure by cyclic AMP (cAMP)-dependent increases in lipolysis and fatty-acid oxidation. Although the mechanism is unclear, catecholamine signalling is thought to be disrupted in obesity, leading to the development of insulin resistance. Here we show that the cAMP response element binding (CREB) coactivator Crtc3 promotes obesity by attenuating β-adrenergic receptor signalling in adipose tissue. Crtc3 was activated in response to catecholamine signals, when it reduced adenyl cyclase activity by upregulating the expression of Rgs2, a GTPase-activating protein that also inhibits adenyl cyclase activity. As a common human CRTC3 variant with increased transcriptional activity is associated with adiposity in two distinct Mexican-American cohorts, these results suggest that adipocyte CRTC3 may play a role in the development of obesity in humans.
3. 发明能显著减缓生物钟的化合物
【摘要】 中国日报网 宣布时间：2010-12-17 12:29:44
据美国物理学家组织网12月14日报道，，，，，美国研究职员在使用自动筛选手艺寻找新药品时，，，，，发明了一种能显著减缓生物钟的分子化合物，，，，，将其命名为“白天罪行”。。。。。。这一发明有望被用来开发新药品，，，，，资助需要倒时差的空中飞人和严重睡眠障碍患者。。。。。。相关论文揭晓于《公共科学图书馆—生物学》（PLoS Biology）。。。。。。
此项研究由美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校生物科学院院长史蒂夫·凯的实验室主导。。。。。。实验中，，，，，他们将生物钟基因加入到可使萤火虫发光的荧光素酶基因中，，，，，然后将其植入人的骨癌细胞中，，，，，这样骨癌细胞就可以在生物钟被激活时发光，，，，，从而可以直观地得知细胞生物钟的转变。。。。。。在视察了多达12万种可能的化合物与人类骨癌细胞爆发的反应后，，，，，研究职员筛选出了“白天罪行”。。。。。。在老鼠和幼年斑马鱼身上，，，，，研究职员同样发明这种分子化合物能显著减慢它们的生物钟。。。。。。之后，，，，，史蒂夫的团队将隔离出的“白天罪行”分子交给另一间实验室的科学家做进一步研究，，，，，也得出了同样的结论。。。。。。有鉴于此，，，，，史蒂夫自信地体现：“从理论上来说，，，，，‘白天罪行’可以用于治疗睡眠障碍。。。。。。”
【点评】
影响生物钟基因的化合物既可能治疗睡眠障碍，，，，，也可能扰乱生物节律，，，，，作为人工干预基因活动的效果人类还没有掌握完全掌控。。。。。。
【原文摘录】PLoS Biol 8(12): e1000559 doi:10.1371/journal.pbio.1000559
High-Throughput Chemical Screen Identifies a Novel Potent Modulator of Cellular Circadian Rhythms and Reveals CKIa as a Clock Regulatory Kinase
Hirota T, Lee JW, Lewis WG, et al.
The circadian clock underlies daily rhythms of diverse physiological processes, and alterations in clock function have been linked to numerous pathologies. To apply chemical biology methods to modulate and dissect the clock mechanism with new chemical probes, we performed a circadian screen of ~120,000 uncharacterized compounds on human cells containing a circadian reporter. The analysis identified a small molecule that potently lengthens the circadian period in a dose-dependent manner. Subsequent analysis showed that the compound also lengthened the period in a variety of cells from different tissues including the mouse suprachiasmatic nucleus, the central clock controlling behavioral rhythms. Based on the prominent period lengthening effect, we named the compound longdaysin. Longdaysin was amenable for chemical modification to perform affinity chromatography coupled with mass spectrometry analysis to identify target proteins. Combined with siRNA-mediated gene knockdown, we identified the protein kinases CKIδ, CKIα, and ERK2 as targets of longdaysin responsible for the observed effect on circadian period. Although individual knockdown of CKIδ, CKIα, and ERK2 had small period effects, their combinatorial knockdown dramatically lengthened the period similar to longdaysin treatment. We characterized the role of CKIα in the clock mechanism and found that CKIα-mediated phosphorylation stimulated degradation of a clock protein PER1, similar to the function of CKIδ. Longdaysin treatment inhibited PER1 degradation, providing insight into the mechanism of longdaysin-dependent period lengthening. Using larval zebrafish, we further demonstrated that longdaysin drastically lengthened circadian period in vivo. Taken together, the chemical biology approach not only revealed CKIα as a clock regulatory kinase but also identified a multiple kinase network conferring robustness to the clock. Longdaysin provides novel possibilities in manipulating clock function due to its ability to simultaneously inhibit several key components of this conserved network across species.
4. 降低基质与细胞的机械力可使干细胞坚持在多能状态
【摘要】 Sciencedaily 2010-12-17 9:31:11
克日伊利诺大学的研究职员发明了一种新要领可使干细胞恒久维持在中心状态。。。。。。研究论文揭晓在 PLoS One杂志上。。。。。。在论文中研究职员称他们使用一种软凝胶作育小鼠胚胎干细胞(mESCs)可使细胞恒久维持在多能状态。。。。。。并且无需加入腾贵的生长因子，，，，，这种软基质能在很长一段时间内维持同质克隆的生长。。。。。。“这一手艺在未来的再生医学中有着重大的应用远景，，，，，”研究的配合认真人、医学科学和工程学教授Ning Wang说：“这是一个鼓舞人心的效果。。。。。。凯发k8研究效果批注我们朝着展现干细胞的基本生物学迈出了主要的一步。。。。。。”
在干细胞研究中将mESC维持在均一的多能状态是一件很是难题的事情。。。。。。多醒目细胞可自觉地分解，，，，，转变为专门化的组织类型例如皮肤或肌肉。。。。。。恒久以来研究职员都是使用生长因子来维持mESCs的状态稳固，，，，，可是即便云云不久之后作育细胞照旧会进入差别的分解阶段，，，，，泛起差别的基因表达和形态。。。。。。样品的多样性使得研究职员很难开展实验诱导干细胞作育天生特定类型的组织。。。。。。“凯发k8目的就是使同质的未分解细胞朝着我们感兴趣的组织分解，，，，，并且一直使这些细胞坚持同质性，，，，，”伊利诺大学基因组生物学研究所的动物科学教授Tanaka说：“只有云云，，，，，才华天生特定的细胞类型，，，，，并最终实现多醒目细胞的临床应用。。。。。。”
在新研究中研究职员发明多能mESCs更倾向于粘附在一起形成圆形克隆。。。。。，，，，而克隆边沿与坚硬的作育皿接触的细胞则相对分解地更快一些。。。。。；；诖苏飨螅，，，，研究职员决议将研究偏向集中到mESC的机械学而非化学研究上。。。。。。进而研究职员发明相关于成熟的细胞干细胞要柔软10倍，，，，，于是研究职员最先质疑是否是作育皿和细胞间的机械力刺激了细胞分解。。。。。。在早期的研究中王宁和Tanaka证实纵然是很小的机械力也可直接影响细胞的分解。。。。。。那么是否可以使用机械学来抑制干细胞分解呢？ ？？ ？？研究职员大胆地提出了假设。。。。。。
研究小组将作育的mESCs细胞分成三个处置惩罚组举行平行试验：第一组mESCs细胞的用通例的加入生长因子的作育基作育；；研究职员将第二组细胞接种在与细胞同样硬度的软胶上作育，，，，，并加入生长因子；；第三组的细胞同样在软胶上作育，，，，，但却没有加入生长因子。。。。。。研究职员发明在软凝胶上作育的细胞体现出更强的同质性和多能性。。。。。。甚至在缺乏因子因子的条件下，，，，，作育三个月，，，，，传代20次后仍是云云。。。。。。“天下上的事物都有两面性。。。。。。我们在发明机械力可以诱导干细胞分解后反其道行之，，，，，证实降低基质与细胞的机械力可使细胞坚持在多能状态，，，，，”王宁说：“凯发k8研究证实机械情形具有与化学生长因子一样主要的作用。。。。。。在体内，，，，，细胞只在一段短时间内渗透生长因子。。。。。。而另一方面，，，，，机械力则一直在影响着每个细胞。。。。。。”在接下来的试验中，，，，，研究职员想实验用诱导多醒目细胞(iPSCs)来进一步验证他们的软基质作育要领“我们将实验将小鼠iPSCs接种到同样的软基质中作育，，，，，看看是否能够获得同质的干细胞作育物。。。。。。这一实验若是能取得乐成，，，，，其爆发的影响将无疑是重大的。。。。。。” Tanaka说。。。。。。
【点评】
通过控制物理作用的影响极大的刷新了干细胞作育的要领，，，，，关于大宗获得处于多能状态的干细胞有很大资助，，，，，有利于增进干细胞的基础研究。。。。。。
【原文摘录】PLoS ONE doi:10.1371/journal.pone.0015655
Soft Substrates Promote Homogeneous Self-Renewal of Embryonic Stem Cells via Downregulating Cell-Matrix Tractions
Farhan Chowdhury, Yanzhen Li, Yeh-Chuin Poh, et al.
Maintaining undifferentiated mouse embryonic stem cell (mESC) culture has been a major challenge as mESCs cultured in Leukemia Inhibitory Factor (LIF) conditions exhibit spontaneous differentiation, fluctuating expression of pluripotency genes, and genes of specialized cells. Here we show that, in sharp contrast to the mESCs seeded on the conventional rigid substrates, the mESCs cultured on the soft substrates that match the intrinsic stiffness of the mESCs and in the absence of exogenous LIF for 5 days, surprisingly still generated homogeneous undifferentiated colonies, maintained high levels of Oct3/4, Nanog, and Alkaline Phosphatase (AP) activities, and formed embryoid bodies and teratomas efficiently. A different line of mESCs, cultured on the soft substrates without exogenous LIF, maintained the capacity of generating homogeneous undifferentiated colonies with relatively high levels of Oct3/4 and AP activities, up to at least 15 passages, suggesting that this soft substrate approach applies to long term culture of different mESC lines. mESC colonies on these soft substrates without LIF generated low cell-matrix tractions and low stiffness. Both tractions and stiffness of the colonies increased with substrate stiffness, accompanied by downregulation of Oct3/4 expression. Our findings demonstrate that mESC self-renewal and pluripotency can be maintained homogeneously on soft substrates via the biophysical mechanism of facilitating generation of low cell-matrix tractions.
5. p53失活使癌细胞获得干细胞特征
【摘要】
p53是人类主要的肿瘤抑制基因，，，，，正常p53的生物功效恰似“基因组卫士”,在G1期检查DNA损伤点，，，，，监视基因组的完整性。。。。。。当基因组遭受损伤时，，，，，p53卵白可阻止DNA复制，，，，，以提供足够的时间使损伤DNA修复；；若是修复失败，，，，，p53卵白则会引发细胞凋亡。。。。。。当p53基因的两个拷贝都爆发突变时，，，，，细胞的增殖会失去控制，，，，，从而导致细胞癌变。。。。。。克日来自萨克生物研究学院和普林斯顿大学高级研究所的研究职员在配合相助的一项研究中发明p53还可抑制癌细胞向更富于侵袭性的干细胞样状态转化。。。。。。研究职员凭证p53的这个新功效将其称之为“避免基因组重编程的卫士（Guardian against Genome Reprogramming）”。。。。。。研究论文揭晓在本周的 PNAS 杂志上。。。。。。“众所周知，，，，，低分解、细胞及遗传异质性是许多侵袭性和致死性癌症的主要特征，，，，，”萨克生物研究所基因表达实验室的Wahl教授说道：“最近有科学家提出这些特征是由于保存干细胞样癌细胞所致。。。。。。凯发k8发明批注p53突变可使肿瘤细胞重新获得干细胞样‘编程’。。。。。。”“癌细胞需要获得干细胞的某些特征例如永生性才华生涯和顺应一直转变的情形。。。。。。永生能力使得细胞能够一直自我更新，，，，，并能天生可分解为其他细胞类型的祖细胞，，，，，”Wahl说：“所有的肿瘤都是由癌细胞组成的差别的细胞群集物，，，，，然而现在我们尚无法相识肿瘤异质性形成的机制。。。。。。”
已往科学家们将肿瘤的细胞多样性主要归因于其具有遗传不稳固性。。。。。。随着肿瘤细胞群扩增，，，，，个体细胞爆发随机突变，，，，，细胞的分子特征最先泛起差别，，，，，最终由成百万的各不相同的癌细胞配合组成了肿瘤。。。。。。别的一些科学家们还以为肿瘤的异质性是由于完全定型和特化的细胞在肿瘤爆发和生长的历程中爆发了去分解所造成的。。。。。。然而最终这一理论被扬弃，，，，，取而代之的目今盛行的癌干细胞理论。。。。。。癌干细胞理论以为肿瘤中保存一类主要的细胞即癌干细胞。。。。。。这些癌干细胞有可能起源于正常干细胞或早期祖细胞，，，，，与其他肿瘤细胞差别它们具有自我更新的能力并可像正常干细胞一样天生非干细胞。。。。。。“凯发k8研究效果批注与干细胞相似的癌细胞并不是早期肿瘤的组成部分，，，，，而是在肿瘤爆发的后期随着p53功效的损失才泛起的，，，，，“论文的配相助者、博士后研究职员Benjamin T. Spike说：“肿瘤异质性有可能是由于一直增添的基因组不稳固性和与干细胞样表型相关的表观遗传不稳固性配相助用所致。。。。。。”
在新研究中研究职员证实p53不止施展了“基因组卫士”的功效，，，，，这个肿瘤抑制因子同时照旧阻断体细胞重编程的一个主要障碍。。。。。。
为了确定p53失活关于干细胞样癌细胞泛起的影响，，，，，Spike和Mizuno对乳腺癌和肺癌中的几百个基因表达图谱举行了严密地筛查，，，，，寻找干细胞样的标记，，，，，检测它们与p53状态的联系。。。。。。“我们发明p53突变或失活的肿瘤与干细胞在基因表达模式上有着亲近的联系，，，，，”Spike说：“p53损失使得细胞战胜了殒命和增殖障碍从而爆发了致瘤性。。。。。。”Wahl希望在接下来的研究中能够更深入地相识肿瘤细胞向干细胞样状态转化的历程。。。。。。“肿瘤越靠近干细胞状态就越具有侵袭性，，，，，可是它们仍然具有分解为较低侵袭性的细胞类型的能力，，，，，”Wahlshuo ：“若是我们能够使用这一潜力，，，，，我们或许就能迫使这些细胞重新分解，，，，，从而降低它们的危险性。。。。。。 ”
【点评】
该研究批注干细胞样癌细胞不是肿瘤因由，，，，，而是效果，，，，，p53在肿瘤爆发后期可以阻止肿瘤细胞向干细胞样状态转化，，，，，从而降低其侵袭性。。。。。。
【原文摘录】PNAS DOI: 10.1073/pnas.1017001108
Inactivation of p53 in breast cancers correlates with stem cell transcriptional signatures
Hideaki Mizuno, Benjamin T. Spikec, Geoffrey M. Wahlc, and Arnold J. Levine
Breast cancer comprises a heterogeneous set of diseases distinguishable from one another by pathologic presentation and molecular signatures. However, each breast cancer subtype is also heterogeneous. Some of the heterogeneity may be attributable to genetic instability, but recent data emphasize that developmental plasticity may also contribute. The p53 tumor suppressor could constitute a nodal control point underlying both sources of heterogeneity because it is frequently inactivated during malignant progression and has recently been shown to function as a potent barrier preventing fully differentiated cells from reverting to pluripotent stem cells after expression of appropriate oncogenes. Using archival microarray datasets, we tested the hypothesis that a p53 mutation could allow cells within a tumor to acquire a stem cell-like state by looking for coordinate expression of stem cell identity genes. We show that breast and lung cancers with p53 mutations do exhibit stem cell-like transcriptional patterns. Such tumors were also depleted for differentiation genes regulated by the polycomb repressor complex 2. These data are consistent with a model in which loss of p53 function enables acquisition of stem cell properties, which are positively selected during tumor progression.
6. 果蝇生殖干细胞分解新机制
【摘要】
干细胞是生物体内少数处于无限增殖，，，，，未分解或低分解状态并具有多种或一种分解潜能的细胞群。。。。。。干细胞的奇异能力体现在于，，，，，通过差池称破碎爆发具有差别运气的两个子代细胞，，，，，一个是通过自我更新，，，，，重新爆发维持干细胞特征的新干细胞；；而另一个子细胞则步入分解程序，，，，，进而形成新的组织，，，，，或替换生物体中损伤或丧失的组织和器官以维持生命活动的延续。。。。。。而生殖干细胞怎样维持其未分解状态是这一领域的一项焦点课题。。。。。。之前的研究显示，，，，，骨形成卵白（BMP）关于维持果蝇生殖干细胞的未分解状态具有主要的意义，，，，，这种作用因子可以通太过化因子Bam，，，，，抑制生殖干细胞的分解，，，，，可是这一详细的历程，，，，，至今科学家们还不是很清晰。。。。。。
来自中科院动物研究所，，，，，清华大学生科院的研究职员发明了果蝇生殖干细胞分解的一种新机制，，，，，并且这一机制也可以延伸到斑马鱼和人类细胞，，，，，这关于剖析生殖干细胞分解机制具有主要的意义。。。。。。这一研究效果宣布在上周的Cell杂志上。。。。。。在这篇文章中，，，，，研究职员发明一种丝氨酸/苏氨酸激酶：Fused (Fu)能调控Hedgehog，，，，，并与Smurf形成复合物，，，，，通过BMP应答系统使用果蝇生殖干细胞的运气，，，，，并且研究职员在斑马鱼，，，，，以及人类细胞中也发明了相似的作用，，，，，这说明这一新机制可能具有普遍的守旧性。。。。。。去年陈大华研究组还发明了泛素介导的细胞周期卵白在调控干细胞运气方面的主要作用，，，，，他们以果蝇生殖干细胞为研究工具，，，，，发明泛素化历程相关的一种主要的基因effete——编码一种泛素接合酶E2（Ubiquitin-conjugating Enzyme），，，，，在调控果蝇卵巢生殖干细胞的运气决议中施展主要作用。。。。。。
进一步运用遗传学、生化及分子生物学等多种手段研究发明，，，，，Eff卵白通过连系有丝破碎后期增进因子APC（一种多亚基的泛素毗连酶E3）复合体中的dAPC2，，，，，介导细胞周期卵白——Cyclin A的泛素化，，，，，从而通过调控Cyclin A卵白水平的转变来影响生殖干细胞的运气。。。。。。这将泛素化信号通路调控与干细胞的运气决议联系起来，，，，，同时也批注晰细胞周期调控因子直接控制干细胞的维持与分解。。。。。。泛素化机理和细胞周期调控机制从酵母到高等哺乳动物高度守旧，，，，，说明哺乳动物中可能保存相似的调控机制控制干细胞的运气。。。。。。
【点评】
关于干细胞增殖与分解调控机制的熟悉又前进了一步。。。。。。
【原文摘录】Cell doi:10.1016/j.cell.2010.11.022
The Fused/Smurf Complex Controls the Fate of Drosophila Germline Stem Cells by Generating a Gradient BMP Response
Laixin Xia, Shunji Jia, Shoujun Huang, et al.
Highlights
CB differentiation involves antagonism of BMP signaling through regulation of Tkv Fu regulates CB differentiation by antagonizing BMP signal via interaction with Tkv Fu acts in concert with Smurf to terminate BMP signal by ubiquitinating Tkv in CBs Fu has a conserved role in antagonizing BMP/TGFβ signals from fly to vertebrate.
Summary
In the Drosophila ovary, germline stem cells (GSCs) are maintained primarily by bone morphogenetic protein (BMP) ligands produced by the stromal cells of the niche. This signaling represses GSC differentiation by blocking the transcription of the differentiation factor Bam. Remarkably, bam transcription begins only one cell diameter away from the GSC in the daughter cystoblasts (CBs). How this steep gradient of response to BMP signaling is formed has been unclear. Here, we show that Fused (Fu), a serine/threonine kinase that regulates Hedgehog, functions in concert with the E3 ligase Smurf to regulate ubiquitination and proteolysis of the BMP receptor Thickveins in CBs. This regulation generates a steep gradient of BMP activity between GSCs and CBs, allowing for bam expression on CBs and concomitant differentiation. We observed similar roles for Fu during embryonic development in zebrafish and in human cell culture, implying broad conservation of this mechanism.